Метотрексат Лиоф.порошок 500 мг в Иваново

Метотрексат в высокой дозе (разовая доза > 1000 мг/м2 площади поверхности тела) показан для лечения следующих онкологических заболеваний:

– острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ);

– неходжкинские лимфомы, локализованные преимущественно в центральной нервной системе (до радиотерапии);

– в комбинации с кальция фолинатом и другими химиотерапевтическими агентами применяется для увеличения продолжительности безрецидивной выживаемости у пациентов с неметастатической остеосаркомой, которые подверглись хирургической резекции или ампутации первичной опухоли.

Каждый флакон/бутылка содержит: активное вещество: метотрексат – 1000 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты.

Фармакологические свойства

Внутривенно взрослым и детям старше 3 лет (струйно или капельно).

Содержимое флакона или бутылки разводят стерильным изотоническим раствором натрия хлорида. Допускается лишь одноразовый отбор лекарственного средства из флакона или бутылки. Неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Дозу для взрослых рассчитывают исходя из массы тела или площади поверхности тела. Метотрексат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатическими лекарственными средствами, гормонами, лучевой терапией и хирургическими методами.

Метотрексат должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препаратом и особенностями его действия. Доза метотрексата в составе комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей или гематологических новообразований устанавливается индивидуально в зависимости от показаний с учетом клинической картины и переносимости метотрексата.

Дозы и схемы лечения метотрексатом существенно различаются в зависимости от вида заболевания. При лечении высокими дозами метотрексата (более 150 мг/м2) назначается фолинат кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия лекарственного средства. Дозы фолината кальция определяются в зависимости от дозы, скорости элиминации и сывороточного уровня метотрексата.

Высокодозная схема лечения метотрексатом:

Метотрексат в дозе 1,5-15 г/м2 в виде 4-6-часовой внутривенной инфузии 1-2%-ного раствора с интервалом в 1-5 недель. Терапия высокими дозами метотрексата всегда должна сопровождаться введением кальция фолината (см. раздел «Рекомендации по режиму дозирования кальция фолината при высокодозной терапии метотрексатом»).

Первичная неходжкинская лимфома, локализованная в центральной нервной системе

Для терапии лимфом, локализованных в центральной нервной системе (ЦНС), схема лечения и график дозирования могут быть едиными. В исследованиях была доказана эффективность разовых доз от 1500 мг/м2 до 4000 мг/м2, введенных внутривенно в течение нескольких циклов в виде монотерапии либо в комбинации с лучевой терапией или другими химиотерапевтическими препаратами. Терапия данного типа лимфом у пациентов с иммуносупрессией (например, вследствие ВИЧ-инфекции) описана в специализированных источниках.

Острый лимфоцитарный лейкоз

Для взрослых разовая доза составляет 1500 мг/м2 в рамках комбинированных схем лечения. Для детей и подростков обычная разовая доза от 1000 мг/м2 до 5000 мг/м2 (в составе комбинированной схемы лечения).

Неметастатическая остеогенная саркома

Остеосаркома. Эффективная адъювантная химиотерапия требует введения нескольких цитотоксических химиотерапевтических препаратов. В дополнение к высоким дозам метотрексата под защитой кальция фолината этими препаратами могут быть доксорубицин, цисплатин и комбинация блеомицина, циклофосфамида и дактиномицина (BCD), дозы и график показаны в приведенной ниже таблице. Начальная доза метотрексата при лечении высокими дозами составляет 12 г/м2. Если эта доза не является достаточной для получения пиков концентрации метотрексата в сыворотке 10-3 ммоль/л в конце инфузии, доза может быть увеличена до 15 г/м2 в последующем лечении. Если у больного есть рвота или он не в состоянии переносить пероральные препараты, кальция фолинат дается внутривенно или внутримышечно в той же дозе и режиме.

Средство Доза Недели лечения после операции

Метотрексат

Кальция фолинат 12 г/м2 внутривенно в течение 4 часов (начальная доза)

15 мг внутрь каждые шесть часов в течение 10 доз, в течение 24 часов после начала инфузии метотрексата 4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44

Доксорубицин как единственное средство 30 мг/м2 в день, внутривенно, в течение 3-х дней 8, 17

Доксорубицин

Цисплатин 50 мг/м2 внутривенно

100 мг/м2 внутривенно 20, 23, 33, 3620, 23, 33, 36

Блеомицин

Циклофосфамид

Дактиномицин 15 ЕД/м2 внутривенно, в течение 2 дней

600 мг/м2 внутривенно, в течение 2 дней

0,6 мг/м2 внутривенно, в течение 2 дней 2, 13, 26, 39, 422, 12, 26, 39, 422, 12, 26, 39, 42

При введении высоких доз Метотрексата, необходимо соблюдать следующие меры безопасности.

Руководство по терапии метотрексатом под прикрытием кальция фолината

1. Применение метотрексата должно быть отложено до выздоровления, если:

• количество лейкоцитов меньше чем 1500/мкл;

• число нейтрофилов меньше чем 200/мкл;

• количество тромбоцитов менее 75 000/мкл;

• уровень сывороточного билирубина более 1,2 мг/дл;

• уровень АЛТ превышает 450 U;

• наличие мукозита, пока не будет доказательств выздоровления;

• наличие стойкого плеврального выпота. Необходимо провести дренирование до инфузии.

2. Нормальная функция почек должна быть клинически подтверждена:

а. Креатинин сыворотки должен быть нормальным и клиренс креатинина должен быть больше 60 мл/мин до начала терапии.

б. Креатинин сыворотки должен быть измерен до каждого последующего курса терапии.

3. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и должны получить бикарбонат натрия для подщелачивания мочи.

а. Ввести 1000 мл/м2 внутривенной жидкости в течение 6 часов до начала инфузии метотрексата. Продолжить гидратацию 125 мл/м2/час (3 литра/м2/день) во время инфузии метотрексата и в течение 2 дней после завершения инфузии.

б. Подщелачивать мочу для поддержания pH выше 7,0 в течение инфузии метотрексата и терапии кальция фолинатом. Это может быть достигнуто путем введения бикарбоната натрия перорально или путем включения в отдельный раствор для внутривенного введения.

4. Необходимо повторить оценку сывороточного креатинина сыворотки и метотрексата в течение 24 часов после начала терапии метотрексатом и по крайней мере один раз в день, пока уровень метотрексата станет не ниже 5×10-8 моль/л (0,05 микромолей).

У пациентов, страдающих задержкой выведения метотрексата, будет развиваться необратимая олигурическая почечная недостаточность. В дополнение к соответствующей терапии кальция фолинатом, эти пациенты требуют постоянной гидратации, подщелачивания мочи и тщательного контроля водно-электролитного баланса, пока уровень сывороточного метотрексата не упадет ниже 0,05 микромолей и почечная недостаточность не разрешится. При необходимости, острый, кратковременный гемодиализ с высоким потоком диализатора также может быть полезен этим пациентам.

Некоторые пациенты имеют отклонения в выведении метотрексата или нарушения функции почек после введения метотрексата, которые являются значительными. Эти нарушения могут или не могут быть связаны со значительной клинической токсичностью. Если значительная токсичность не наблюдается, терапия кальция фолинатом должна быть продлена еще на 24 часа (всего 14 доз в течение 84 часов) в последующих курсах терапии. Возможность того, что пациент принимает другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, лекарства, которые могут помешать связыванию метотрексата с сывороточным альбумином) всегда должна быть предусмотрена, даже если отклонений в лабораторных исследованиях не наблюдается.

ВНИМАНИЕ: НЕ ПРИМЕНЯТЬ КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Рекомендации по режиму дозирования кальция фолината при высокодозной терапии метотрексатом

Доза кальция фолината зависит от дозы, скорости элиминации и сывороточного уровня метотрексата. Контроль сывороточных уровней осуществляется по меньшей мере через 24, 48 и 72 часа от начала терапии метотрексатом и при необходимости, выполняется дополнительно для уточнения продолжительности терапии фолинатом кальция.

Обычно при назначении кальция фолината в сочетании с высокими дозами метотрексата (1,5-15 г/м2) введение начинают через 24 часа после окончания лечения метотрексатом в дозе 10 мг/м2 каждые 6 часов в течение 60-72 часов

Клиническая ситуация Данные лабораторного исследования Кальция фолината дозировка и продолжительность

Нормальная элиминация метотрексата Сывороточный уровень метотрексата примерно 10 микромоль через 24 ч после введения, 1 мкМ в течение 48 часов, и менее 0,2 микромоль через 72 часа. 15 мг внутрь, внутримышечно или внутривенно каждые 6 часов в течение 60 часов (10 доз, начиная через 24 ч от начала инфузии метотрексата).

Задержка конечного выведения метотрексата Сывороточный уровень сохраняется выше 0,2 микромолей через 72 часа, и более 0,05 микромоль через 96 часов после введения метотрексата. Продолжить 15 мг внутрь, внутримышечно или внутривенно каждые 6 часов, пока уровень метотрексата не снизится меньше 0,05 микромоль.

Задержка первичной экскреции метотрексата и/или признаки острого повреждения почек Сывороточный уровень метотрексата 50 мкМ или более в течение 24 часов, или 5 мкМ или более в течение 48 часов после введения; увеличение на 100 % или выше уровня креатинина в сыворотке через 24 ч после введения метотрексата (т. е. увеличение от 0,5 мг/дл до уровня 1 мг/дл или более). 150 мг внутривенно каждые три часа, пока уровень метотрексата не снизится менее 1 микромоль; затем 15 мг внутривенно каждые три часа пока уровень метотрексата не снизится до 0,05 микромоль.

Лечение пациентов с нарушением функции почек

Метотрексат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек. Дозы корректируют в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе > 50 мл/мин снижать дозу нет необходимости; при клиренсе 20-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/мин метотрексат не следует назначать).

Лечение пациентов с нарушением функции печени

Метотрексат необходимо с осторожностью, только в случае крайней необходимости, назначать пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголя). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

В случае гематологических нарушений и нарушений функции печени или почек дозы лекарственного средства необходимо уменьшать. Дозы метотрексата более 100 мг обычно вводят путем внутривенных вливаний продолжительностью не более 24 часа. Часть дозы может быть введена путем первоначальной быстрой внутривенной инъекции.

При применении метотрексата у детей и подростков необходимо соблюдать осторожность и следовать соответствующим протоколам лечения. У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после введения метотрексата в дозе 1 г/м2 отмечалась тяжелая нейротоксичность (поражение нервной системы), которая проявлялась в виде генерализованных и фокальных приступов эпилепсии. У симптоматических пациентов при диагностической визуализации наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Следует рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек.

должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности.

Приготовление раствора 1-2 % концентрации

Содержимое флакона или бутылки восстанавливают в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида. Концентрация метотрексата в полученном растворе составляет 20 мг/мл (~2%-ный раствор).

Для получения 1%-ного раствора: полученный после восстановления в 50 мл лиофилизированного порошка раствор с концентрацией 20 мг/мл (~2%-ный раствор), следует разбавить изотоническим раствором натрия хлорида (0,9 %) в соотношении 1:1.

• Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам лекарственного средства;

• значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л);

• злоупотребление алкоголем;

• нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин);

• имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия);

• тяжелые, острые нарушения или хронические инфекции (включая опоясывающий лишай, гепатит B или C, туберкулез или ВИЧ);

• язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта;

• беременность и кормление грудью;

• вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), миелосупрессия, язвенный колит, язвенный стоматит, диарея, обезвоживание, пожилой возраст.

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, дизартрия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез, парез, в отдельных случаях – утомление, слабость, транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность, необычная краниальная чувствительность, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома, конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении.

Со стороны респираторной системы: редко – интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций, дыхательная недостаточность, альвеолит, ХОБЛ.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, гематемезис, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, протеинурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, гибель плода, аномалии развития плода.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко – оппортунистические инфекции (в т. ч. пневмоцистная пневмония), ЦМВ (в т. ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т. ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т. ч. диссеминированный), остеопороз, остеонекроз, переломы, артралгия, миалгия, васкулит, сахарный диабет, лимфома (в т. ч. обратимая), синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть.

При лечении ревматоидного артрита: более 10 % – повышение активности «печеночных» трансаминаз, тошнота, рвота; 3-10 % – стоматит, тромбоцитопения (менее 100 тыс./мкл); 1-3 % – кожная сыпь, зуд, дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (менее 3000/мкл), панцитопения, головокружение, интерстициальный пневмонит; прочие – снижение гематокрита, головная боль, инфекции (в т. ч. верхних дыхательных путей), анорексия, артралгия, боль в грудной клетке, кашель, дизурия, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, лихорадка, повышенная потливость, звон в ушах, вагинальные выделения. При лечении псориаза: алопеция, фоточувствительность, ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют. Диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Меры предосторожности

При работе с метотрексатом следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками. Рабочее место должно быть закрытым одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратной стороны. Необходимо пользоваться защитными перчатками и очками, чтобы предотвратить попадание раствора метотрексата на кожу и в глаза. При попадании, пораженный участок немедленно промыть большим количеством воды.

Инструкция по обращению с лекарственным средством:

1. Химиотерапевтические препараты должны готовиться к применению только медицинскими работниками, которые прошли обучение безопасной работе с подобными лекарственными средствами.

2. Растворение и любое последующее разведение лекарственного средства необходимо проводить с использованием асептической техники в специально оборудованном месте. Готовить раствор рекомендуется непосредственно перед введением.

3. Медицинский персонал при осуществлении манипуляций с химиотерапевтическими препаратами в обязательном порядке должен использовать средства индивидуальной защиты (перчатки, спецодежда).

4. После использования все материалы, использовавшиеся для манипуляций (включая перчатки), а также неиспользованные остатки препарата и первичная упаковка должны быть утилизированы как опасные отходы в соответствии с действующими нормативными требованиями для утилизации цитостатиков.

Во время беременности медицинские работники не должны работать с лекарственным средством.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с метотрексатом, должны уничтожаться согласно установленным требованиям. Специфических рекомендаций относительно температуры уничтожения нет.

В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки лекарственного средства в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Применение метотрексата в высоких дозах может быть очень опасным, поэтому высокодозная терапия должна проводиться только опытными химиотерапевтами, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровня печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время терапии пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов и должны быть детально проинформированы о возможных осложнениях и рекомендованных мерах.

Во время лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может вызывать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщить врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными лекарственными средствами необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае незначительных отклонений результатов функциональных печеночных проб или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. Сообщалось о транзиторном повышении уровня трансаминаз (в 2–3 раза выше верхней границы нормы) у 13-20 % пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушением функции почек возможно повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (пожилой возраст). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии лекарственными средствами, снижающими экскрецию метотрексата и оказывающими неблагоприятное воздействие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В качестве превентивной меры в таких случаях рекомендуется поддержание высокого диуреза и ощелачивание мочи до pH 6,5-7,0 путем перорального приема или введения натрия гидрокарбоната или ацетазоламида.

5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначить исследование функции легких. Легочные заболевания требуют диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах.

Кроме того, на фоне применения метотрексата при ревматических и других аутоиммунных заболеваниях сообщалось о случаях развития альвеолярной геморрагии. Эта нежелательная реакция также может быть связана с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на альвеолярную геморрагию следует рассмотреть возможность проведения срочного исследования для подтверждения или опровержения диагноза.

6. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапия не должна назначаться. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

7. Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и продолжать терапию через одну или две недели после операции.

8. При повышении температуры тела (> 38 °C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). В таких случаях лекарственное средство отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитостатическими лекарственными средствами.

9. До начала лечения необходимо исключить беременность.

Применение во время беременности и в период лактации

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств). Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (т. к. лекарственное средство выделяется в грудное молоко).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Учитывая возможность появления таких побочных реакций, как головокружение, спутанность сознания и сонливость, при применении метотрексата рекомендовано воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные средства

Риск гепатотоксического действия лекарственного средства повышается в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксичных лекарственных средств. При одновременном применении Этретината и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и может развиться тяжелый гепатит. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или подавление бактериального метаболизма.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего, может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также повышается в случае комбинированного применения метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов.

Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг

При сопутствующей терапии лекарственными средствами, которые могут вызывать побочные эффекты со стороны костного мозга (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений (в редких случаях – острой панцитопении).

Лекарственные средства, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии лекарственными средствами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. И, наоборот, сопутствующий прием фолиевой кислоты может снижать эффективность терапии метотрексатом.

Другие противоревматические лекарственные средства

При комбинированном применении с другими противоревматическими лекарственными средствами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин

При комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.

Ингибиторы протонной помпы

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черного чая).

Алкалоиды барвинка могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и полиглутаматов метотрексата.

Связанный с белками плазмы крови метотрексат может замещаться салицилатами, сульфаниламидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Высокий уровень в плазме крови несвязанного метотрексата приводит к повышению токсичности.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях было отмечено значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 1000 мг во флаконы или бутылки вместимостью 50 мл. Каждый флакон или бутылку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.

Упаковка для стационаров: по 20 бутылок или по 15 флаконов с инструкцией по применению в групповую тару.

Условия отпуска

По рецепту.

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения – 0,18 л/кг (18 % массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4-0,8 л/кг (40-80 % массы тела). Связь с белками плазмы составляет около 50 %.

При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в ликворе достигаются высокие концентрации). Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется преимущественно в клетках печени с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при введении обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3-5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при введении высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Период полувыведения (Т1/2) у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 часа. Конечный период полувыведения носит дозозависимый характер и составляет 3-10 ч при введении низких (менее 30 мг/м2) и 8-15 ч – высоких доз метотрексата (80 мг/м2 и более). Период полувыведения у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную полость может увеличиться в 4 раза. Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч, с желчью выводится менее 10 %. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

РЕКЛАМА

При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов. При хронической почечной недостаточности выведение препарата значительно замедлено.

Описание

Пористая масса или порошок от желтого, оранжевого до желто-коричневого цвета неоднородной окраски, гигроскопичен.