Оркамби Таблетки п/о 125 мг+100 мг №112 в Алупке

R07AX30 (Ивакафтор и лумакафтор)

Активные вещества

ивакафтор (ivacaftor) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

лумакафтор (lumacaftor) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

комбинация ивакафтор + лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше, гомозиготных по мутации f508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор + лумакафтор установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации f508del в гене CFTR).

ergoferon

AD

Эргоферон - при ОРВИ у взрослых и детей с 6

месяцев

favicon

ergoferon

Перейти

NOJOʻYA TAʼSIRLARI MAVJUD. SHIFOKOR BILAN MASLAHATLASHING.

пленочной оболочки: Опадрай II розовый - 12.22 мг (поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 23.3%, макрогол - 20.2%, тальк - 14.8%, краситель кармин красный - 1.5%, алюминиевый лак на основе красителя бриллиантового голубого (Е133) - 0.1%, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) - 0.1%).

чернил: Опакод черный - следовые количества (шеллак - 44.5%, изопропанол - 26.9%, краситель железа оксид черный - 23.4%, макрогол - 2%, аммиак водный - 1%).

4 шт. - блистеры (7) - пачки картонные (4) - коробки картонные со стикером контроля первого вскрытия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с надписью "2V125" черного цвета на одной стороне.

1 таб.

ивакафтор* 125 мг

лумакафтор 200 мг

* в виде ивакафтора, высушенной распылением дисперсии - 156.3 мг, состоящей из: ивакафтора - 125 мг, гипромеллозы ацетата сукцината - 30.5 мг, натрия лаурилсульфата - 0.8 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 149.7 мг, кроскармеллоза натрия - 34.3 мг, натрия лаурилсульфат - 4.5 мг, повидон К30 - 15 мг, магния стеарат - 5.7 мг.

пленочной оболочки: Опадрай II розовый - 16.97 мг (поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 23.3%, макрогол - 20.2%, тальк - 14.8%, краситель кармин красный - 1.5%, алюминиевый лак на основе красителя бриллиантового голубого (Е133) - 0.1%, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) - 0.1%).

чернил: Опакод черный (шеллак - 44.5%, изопропанол - 26.9%, краситель железа оксид черный - 23.4%, макрогол - 2%, аммиак водный - 1%).

4 шт. - блистеры (7) - пачки картонные (4) - коробки картонные со стикером контроля первого вскрытия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с надписью "1V125" черного цвета на одной стороне.

1 таб.

ивакафтор* 125 мг

лумакафтор 100 мг

* в виде ивакафтора, высушенной распылением дисперсии - 156.25 мг, состоящей из: ивакафтора - 125 мг, гипромеллозы ацетата сукцината - 30.47 мг, натрия лаурилсульфата - 0.78 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 107.96 мг, кроскармеллоза натрия - 24.85 мг, натрия лаурилсульфат - 3.26 мг, повидон К30 - 11 мг, магния стеарат - 4.07 мг.

Оркамби®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг+100 мг: 112 шт.

рег. №: ЛП-006652 от 02.12.20 - Действующее

Дата переоформления: 23.10.23

Таб., покр. пленочной оболочкой, 125 мг+200 мг: 112 шт.

рег. №: ЛП-006652 от 02.12.20 - Действующее

Дата переоформления: 23.10.23

Перед началом приема препарата, в случае, если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации f508del на обоих аллелях гена CFTR надежным и проверенным методом генотипирования.

Внутрь, целиком, не разжевывая, не раскусывая и не растворяя таблетки.

Начало приема препарата возможно в любой день недели.

Необходимо употреблять жиросодержащую пищу непосредственно перед или сразу после приема препарата. Пища, рекомендованная при муковисцидозе, а также в соответствии со стандартами здорового питания в целом, содержит достаточное количество жира. Примерами блюд жиросодержащей пищи являются блюда, приготовленные с использованием сливочного или оливкового масла, яйца, сыры, орехи, цельное молоко или мясо.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Оркамби® у пациентов в возрасте 6 лет и старше

Возраст Доза Общая суточная доза

детский возраст 6-11 лет 2 таблетки ивакафтор 125 мг + лумакафтор 100 мг

каждые 12 ч* ивакафтор 500 мг + лумакафтор 400 мг

детский возраст с 12 лет и старше,

а также взрослые пациенты 2 таблетки ивакафтор 125 мг + лумакафтор 200 мг

каждые 12 ч* ивакафтор 500 мг + лумакафтор 800 мг

* рекомендуется принимать утром и вечером

Пропущенная доза

Если с момента пропуска дозы прошло менее 6 ч, пропущенную дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор необходимо принять как обычно с жиросодержащей пищей.

Если с момента пропуска дозы прошло более 6 ч, пациент должен подождать и принять препарат в запланированное время приема очередной дозы. Не следует принимать удвоенную дозу, чтобы восполнить пропуск очередной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

печеночная недостаточность легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) - коррекции дозы не требуется;

печеночная недостаточность средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) - рекомендовано снижение дозы;

тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью) - исследования с участием пациентов не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, поэтому рекомендуется снижение дозы.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Степень выраженности

печеночной недостаточности Коррекция дозы Общая суточная доза

печеночная недостаточность легкой степени

(класс А по классификации Чайлд-Пью) Коррекция дозы не требуется детский возраст 6-11 лет:

ивакафтор 500 мг + лумакафтор 400 мг

детский возраст с 12 лет и старше,

взрослые пациенты:

ивакафтор 500 мг + лумакафтор 800 мг

печеночная недостаточность средней степени

(класс В по классификации Чайлд-Пью) 2 таблетки утром и 1 таблетка вечером

(с интервалом 12 ч) детский возраст 6-11 лет:

ивакафтор 375 мг + лумакафтор 300 мг

детский возраст с 12 лет и старше:

ивакафтор 375 мг + лумакафтор 600 мг

тяжелая печеночная недостаточность

(класс С по классификации Чайлд-Пью) 1 таблетка каждые 12 ч

(или в уменьшенной суточной дозе) детский возраст 6-11 лет:

ивакафтор 250 мг + лумакафтор 200 мг

(или в уменьшенной суточной дозе)

детский возраст с 12 лет и старше:

ивакафтор 250 мг + лумакафтор 400 мг

(или в уменьшенной суточной дозе)

Пациенты с почечной недостаточностью

легкая и средняя степень почечной недостаточности - коррекции дозы не требуется;

тяжелая почечная недостаточность (КК≤30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек - рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась. Применение препарата у детей младше 6 лет противопоказано в связи с отсутствием достаточного опыта клинического применения.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A

Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Однако если комбинация ивакафтор + лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в т.ч. итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 таб./сут на 1-й неделе приема комбинации. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.

Если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приема мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 таб./сут на 1-й неделе возобновленного лечения. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.

Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор + лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.

Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости.

Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Ивакафтор: исследования токсичности, проведенные у крыс и кроликов в суточных дозах до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор + лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс. Безопасность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор + лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность

Ивакафтор: снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут (приблизительно в 11 и 7 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/сут в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).

Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе ≤100 мг/кг/сут (приблизительно в 8 и 5 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/сут в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.

Лумакафтор: не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).

Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась. Применение препарата у детей младше 6 лет противопоказано в связи с отсутствием достаточного опыта клинического применения.

Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Печеночная недостаточность легкой степени - коррекция дозы не требуется; при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы.

При легкой и средней степени почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

При тяжелой почечной недостаточности (КК ≤30 мл/мин) или в терминальной стадии заболевания почек рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени

У пациентов с муковисцидозом могут иметь место нарушения функции печени, в т.ч. прогрессирующие заболевания печени.

У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор + лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозировку необходимо снизить (см. раздел "Режим дозирования" и "Побочное действие").

Нежелательные явления со стороны гепатобилиарной системы

Повышение активности печеночных трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор + лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови.

Поскольку нельзя исключить связь приема комбинации с повреждением печени, измерение показателей функциональных печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ и билирубин) рекомендуется до начала лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор, каждые 3 месяца в течение 1-го года лечения и далее ежегодно. У пациентов с наличием в анамнезе повышения активности АЛТ, АСТ и билирубина, следует предусмотреть более частый мониторинг их активности.

В случае значительного повышения активности АЛТ или АСТ, с/без одновременного повышенного билирубина [либо АЛТ, либо АСТ >5 ВГН, либо АЛТ или АСТ >3×ВГН с повышением билирубина >2×ВГН] применение комбинации ивакафтор + лумакафтор следует прекратить и проводить тщательный контроль показателей до нормализации состояния. После нормализации активности печеночных трансаминаз возобновление лечения возможно только после тщательной оценки пользы и риска применения (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", "Побочное действие").

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эти события привели к прекращению приема лекарств и могут быть серьезными, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым ОФВ1 (в %) <40. Клинический опыт применения комбинации у пациентов с прогнозируемым ОФВ1 (в %) <40 ограничен, в связи с чем рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии. Преходящее снижение ОФВ1 также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приема комбинации ивакафтор + лумакафтор. Нет опыта начала лечения комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с легочным обострением, и начинать лечение у пациентов с легочным обострением не рекомендуется.

Влияние на АД

Повышение АД наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Следует периодически контролировать АД у всех пациентов во время лечения (см. раздел "Побочное действие").

Взаимодействие с лекарственными средствами

Субстраты изофермента CYP3A. Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может снижать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор + лумакафтор (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Мощные индукторы изофермента CYP3A

Ивакафтор является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, значительно снижает экспозицию ивакафтора, что может снижать терапевтическую эффективность комбинации ивакафтор + лумакафтор, поэтому совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (в т.ч. рифампицином, зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]) не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Почечная недостаточность

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. подразделы "Особые группы пациентов" и "Фармакокинетика в особых группах пациентов").

Катаракта

У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор + лумакафтор, сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключен. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор + лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.

Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации f508del в гене CFTR

Комбинация ивакафтор + лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию f508del на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. подраздел "С осторожностью").

Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR

Комбинация ивакафтор + лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR одном аллеле и мутацией f508del на другом аллеле или без нее. Поскольку экспозиция ивакафтора очень значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор + лумакафтор (см. подраздел "С осторожностью").

Пациенты после трансплантации органов

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, поэтому ее применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется. См. также раздел "Лекарственное взаимодействие" по взаимодействию с иммунодепрессантами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии комбинации ивакафтор + лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.

повышенная чувствительность к активным веществам или к любому компоненту препарата;

возраст до 6 лет.

С осторожностью:

тяжелая почечная недостаточность (КК ≤30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;

прогрессирующие заболевания печени;

тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) (см. раздел "Особые указания");

пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации f508del в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");

пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");

беременность;

период грудного вскармливания.

Наиболее частыми побочными реакциями, с которыми сталкивались пациенты в возрасте 12 лет и старше, получавшие ивакафтор + лумакафтор в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3, были одышка (14.0% по сравнению с 7.8% в группе плацебо), диарея (11.0% против 8.4% в группе плацебо) и тошнота (10.2% против 7.6% в группе плацебо).

Серьезные нежелательные реакции, встречающиеся не менее, чем у 0.5% пациентов включали гепатобилиарные нарушения, например, повышение активности печеночных трансаминаз, холестатический гепатит и печеночную энцефалопатию. Перечень нежелательных реакций представлен в таблице 4.

Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции у пациентов, получавших ивакафтор + лумакафтор

Системно-органный

класс Частота Побочные реакции

Инфекции и инвазии часто Инфекция верхних дыхательных путей, ринит

Со стороны сердечно-сосудистой системы нечасто Артериальная гипертензия

Со стороны нервной системы очень часто Головная боль

нечасто Печеночная энцефалопатия*

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения очень часто Заложенность носа, одышка, влажный кашель, увеличение количества мокроты

часто Нарушение дыхания, боль в ротоглотке, ринорея, бронхоспазм

Со стороны ЖКТ очень часто Диарея, тошнота, боль в верхней части живота

часто Метеоризм, рвота

Со стороны печени и желчевыводящих путей часто Повышение активности печеночных трансаминаз

нечасто Холестатический гепатит**

Со стороны кожи и подкожных тканей часто Кожная сыпь

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы часто Нерегулярные менструации, дисменорея, метроррагия

нечасто Меноррагия, аменорея, полименорея, олигоменорея

Лабораторные исследования часто Повышение активности КФК

нечасто Повышенное АД

* 1 пациент из 738

** 2 пациента из 738

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции со стороны гепатобилиарной системы

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) > 8, > 5 и > 3 × ВГН составляла 0.8%, 2.0% и 5.2% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и 0.5%, 1.9% и 5.1% у пациентов, получавших плацебо.

Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности печеночных трансаминаз, составила 5.1% и 4.6% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и плацебо, соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, наблюдались серьезные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности печеночных трансаминаз, в т.ч. у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор + лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приеме комбинации ивакафтор + лумакафтор не может быть полностью исключена.

Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании III фазы, ухудшение функции печени с повышением активности АЛТ, АСТ, билирубина и печеночной энцефалопатией наблюдалось только у одного пациента через 5 дней после начала приема препарата и разрешилось после прекращения лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор.

Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 5), частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АСТ или АЛТ) >8, >5 и >3 × ВГН составила 5.3%, 8.8% и 19.3%. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина >2 × ВГН. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз, за исключением одного пациента, который совсем прекратил лечение.

Во время 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 7), частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ) >8, >5 и > 3 × ВГН отмечалась у 1.0%, 4.9% и 12.6% пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и у 2.0%, 3.0% и 7.9% у пациентов, принимавших плацебо. Ни у одного пациента не отмечалось повышения общего билирубина >2 × ВГН. Два пациента из группы, принимавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и два пациента в группе плацебо прекратили лечение из-за повышения активности печеночных трансаминаз.

Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 60 пациентов в возрасте 2-5лет (исследование 8)частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ) > 8, >5 и >3 × ВГН составила 8.3% (5/60), 11.7% (7/60) и 15.0% (9/60). Ни у одного пациента не было отмечено повышение общего билирубина >2 × ВГН. Три пациента полностью прекратили лечение комбинацией ивакафтор/лумакафтор вследствие повышения активности печеночных трансаминаз

Постмаркетинговый опыт применения

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу, у пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, которые получали лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор.

Нарушения со стороны органов дыхания

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26.3% в группе ивакафтор + лумакафтор, и 17.0% в группе плацебо.

Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) до лечения.

Приблизительно 3/4 событий развивались в течение первой недели лечения и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьезными и по степени тяжести - легкими или средней степени.

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (Исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с прогрессирующим заболеванием легких (относительный прогнозируемый ОФВ1 <40) [среднее значение относительного прогнозируемого ОФВ1 29.1 исходно (диапазон: от 18.3 до 42.0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65.2%. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71.4%, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55.6%. Из пациентов, лечение у которых начали полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор, только у 1 пациента наблюдалось серьезная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3 пациентов впоследствии доза была снижена и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьезных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы.

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования III фазы (Исследование 5) у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ1 составлял 91.4), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 6.9% (4/58).

В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (Исследование 7) у пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ1 составил 89.8), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 18.4% у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и у 12.9% пациентов в группе плацебо. При проведении последовательных спирометрических исследований выявлено снижение прогнозируемого ОФВ1, в процентах в начале терапии. Абсолютное изменение показателей по сравнению с исходными, наблюдаемое через 4-6 ч после приема препарата, составило - 7.7 в 1-й день и 1.3 на 15-й день у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор. Снижение, наблюдаемое после приема препарата, разрешилось к 16-й неделе.

Нарушения менструального цикла

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9.9% у женщин, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и 1.7% у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25.0%) по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3.5%). Большинство этих реакций были несерьезными, а также легкими или умеренно выраженными.

Повышение АД

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в т.ч. гипертензия) наблюдались у 0.9% (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.

У пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] - 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] 69 мм рт. ст.) составляло 3.1 мм рт. ст. и 1.8 мм рт. ст. соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД - 114 мм рт. ст., ДАД - 69 мм рт. ст.) составляло 0.9 мм рт. ст. и 0.9 мм рт. ст. соответственно.

Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., как минимум в 2 случаях, составила 3.4% и 1.5% в группе пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор соответственно, по сравнению с 1.6% и 0.5% у пациентов, получавших плацебо.

Лечение передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфического антидота в случае передозировки комбинации ивакафтор + лумакафтор нет.

Препарат следует хранить в недоступном для детей при температуре не выше 30°C.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Препарат отпускают по рецепту.

Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.

Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор + лумакафтор

Ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но повышало экспозицию ивакафтора в 4.3 раза. Вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A, ожидается, что экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии при одновременном применении с ингибитором изофермента CYP3A не превысит таковую при применении его в утвержденной дозе для монотерапии, 150 мг каждые 12 ч, в отсутствие лумакафтора.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A у пациентов, принимающих в настоящее время комбинацию ивакафтор + лумакафтор, коррекция дозы не требуется. Тем не менее, если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор начинается у пациентов, принимающих мощный ингибитор CYP3A, дозу следует снизить в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе "Режим дозирования". Коррекция дозы не рекомендуется при одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A, оказывало минимальное влияние на экспозицию лумакафтора, но снижало AUC ивакафтора на 57%, поэтому одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A не рекомендуется.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с умеренными или слабыми индукторами изофермента CYP3A.

Возможное влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства

Субстраты изофермента CYP3A

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Ожидается, что суммарным эффектом терапии комбинацией ивакафтор + лумакафтор будет мощная индукция изофермента CYP3A.

Таким образом, одновременное применение комбинации лумакафтор + ивакафтор с субстратами изофермента CYP3A может снижать экспозицию этих субстратов. Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не рекомендуется с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.

Субстраты Р-гликопротеина

Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может как ингибировать, так и индуцировать Р-гликопротеин. Кроме того, клиническое исследование монотерапии ивакафтором показало, что ивакафтор является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин) может изменить экспозицию этих субстратов.

Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP2C

Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может индуцировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; однако также наблюдалось ингибирование изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 in vitro. Кроме того, исследования in vitro позволяют предположить, что ивакафтор может ингибировать изофермент CYP2C9. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 и снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2B6 и CYP2C19.

Взаимодействие комбинации ивакафтор + лумакафтор с белками-переносчиками

Исследования in vitro показывают, что лумакафтор является субстратом для белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Совместное применение препарата Оркамби® с лекарственными средствами, ингибирующими BCRP, может повышать концентрацию лумакафтора в плазме. Лумакафтор ингибирует белок органических анионов (ОАТ) 1 и 3. Лумакафтор и ивакафтор являются ингибиторами BCRP. Совместное применение препарата Оркамби® с лекарственными препаратами, которые являются субстратами для белка-переносчика ОАТ1/3 и BCRP, может повышать концентрации таких лекарственных средств в плазме. Лумакафтор и ивакафтор не являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и белка органических катионов (ОСТ) 1 и 2. Ивакафтор не является ингибитором ОАТ1 и ОАТ3.

Установленное и другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие

В таблице 5 представлено установленное или прогнозируемое влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства или влияние других лекарственных средств на комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Исследования лекарственного взаимодействия проводились у взрослых пациентов с комбинацией ивакафтор + лумакафтор и другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно или лекарственными препаратами, обычно используемыми в качестве фармакологических зондов (метаболический маркер, тест-субстрат) в исследованиях фармакокинетического взаимодействия.

Рекомендации, представленные в графе "Комментарий для клинического применения" в таблице 5, основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия, клинической значимости или прогнозируемых взаимодействиях с точки зрения путей элиминации.

Лекарственное взаимодействие, которые имеет наибольшее клиническое значение, перечислено в первую очередь.

Таблица 5. Установленное или другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор

Класс/название одновременно применяемого лекарственного средства Эффект Комментарий для клинического применения

Лекарственные средства, взаимодействие с которыми имеет наибольшее клиническое значение

Противоаллергические лекарственные средства:

монтелукаст ↔ лумакафтор, ивакафтор Коррекция дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется

↓ монтелукаста вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2C8/2C9 Коррекция дозы монтелукаста не требуется

В соответствующих случаях требуется клинический мониторинг, поскольку применение комбинации ивакафтор + лумакафтор снижает AUC монтелукаста, что может снизить его эффективность

фексофенадин ↔ лумакафтор, ивакафтор

↓ или ↑ фексофенадина вследствие потенциальной индукции или ингибирования P-гликопротеина Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы фексофенадина

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять AUC фексофенадина

Антибиотики:

кларитромицин

телитромицин ↔ лумакафтор

↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином и телитромицином Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется, если кларитромицин или телитромицин начинают применяться у пациентов, в настоящее время уже принимающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор

↓ кларитромицина, телитромицина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A Доза комбинации ивакафтор + лумакафтор должна быть снижена до 1 таб./сут в течение 1-й недели терапии, в случае если лечение начато у пациентов, в настоящее время принимающих кларитромицин или телитромицин

В качестве альтернативы данным антибиотикам может рассматриваться азитромицин

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC кларитромицина и телитромицина, что может снижать их эффективность

эритромицин ↔ лумакафтор

↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A эритромицином Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется при одновременном применении с эритромицином

↓ эритромицина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A В качестве альтернативы эритромицину может рассматриваться азитромицин

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC эритромицина, что может снижать его эффективность

Противоэпилептические лекарственные средства:

карбамазепин

фенобарбитал

фенитоин ↔ лумакафтор

↓ ивакафтора вследствие индукции изофермента CYP3A противоэпилептическими средствами Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными противосудорожными средствами не рекомендуется

AUC ивакафтора и противоэпилептических средств может быть значительно снижена, что может снизить эффективность как ивакафтора, так и противоэпилептических средств

↓ карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A

Противогрибковые лекарственные средства:

итраконазол

кетоконазол

позаконазол

вориконазол ↔ лумакафтор

↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется, если противогрибковые средства начинают применяться у пациентов, в настоящее время уже принимающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор

↓ итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A Доза комбинации ивакафтор + лумакафтор должна быть снижена до 1 таб./сут в течение 1-й

недели терапии, в случае если лечение начато у пациентов, в настоящее время принимающих

данные противогрибковые средства

↓ позаконазола вследствие индукции лумакафтором УДФ-глюкуронилтрансферазы Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данным противогрибковым

средством не рекомендуется

Пациентов следует тщательно мониторировать на предмет прорывных грибковых инфекций, в случае если применение таких препаратов необходимо

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC противогрибковых средств, что может снижать их эффективность

флуконазол ↔ лумакафтор

↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A флуконазолом Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется при одновременном

применении с флуконазолом

↓ флуконазола вследствие индукции лумакафтором; флуконазол выводится в основном путем почечной экскреции в неизмененном виде; тем не менее небольшое снижение экспозиции флуконазола наблюдается при

одновременном применении с мощными индукторами Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза

флуконазола

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC флуконазола, что может снижать его эффективность

Противовоспалительные лекарственные средства:

ибупрофен ↔ лумакафтор, ивакафтор

↓ ибупрофена вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2C8/2C9 Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза

ибупрофена

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC ибупрофена, что может снижать его эффективность

Противотуберкулезные лекарственные средства:

рифабутин

рифампицин*

рифапентин ↔ лумакафтор

↓ ивакафтора вследствие индукции изофермента CYP3A противотуберкулезными средствами Применение комбинации ивакафтор

+ лумакафтор одновременно с

данными противотуберкулезными

средствами не рекомендуется

AUC ивакафтора может быть

снижена, что может снижать

эффективность комбинации ивакафтор + лумакафтор

Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза рифабутина

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC рифабутина, что может снижать его эффективность

↓ рифабутина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A

↔ рифампицин, рифапентин

Бензодиазепины:

мидазолам

триазолам ↔ лумакафтор, ивакафтор

↓ мидазолама, триазолама вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными бензодиазепинами не рекомендуется

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC мидазолама, триазолама, что может снижать их эффективность

Гормональные контрацептивы:

этинилэстрадиол

норэтистерон

другие прогестероны ↓ этинилэстрадиола, норэтистерона, других прогестеронов вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A и УДФ-глюкуронилтрансферазы Гормональные контрацептивы, в т.ч. пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые не следует рассматривать в качестве эффективного метода контрацепции при одновременном приеме с комбинацией ивакафтор + лумакафтор

Комбинация лумакафтор + ивакафтор может снижать AUC гормональных контрацептивов, что может снижать их эффективность

Иммунодепрессанты:

циклоспорин

эверолимус

сиролимус

такролимус

(применяемые после трансплантации органов) ↔ лумакафтор, ивакафтор

↓ циклоспорина, эверолимуса, сиролимуса вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными иммунодепрессантами не рекомендуется

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC данных иммунодепрессантов, что может снижать их эффективность

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с пересадкой органов не изучено

Ингибиторы протонного насоса:

эзомепразол

лансопразол

омепразол ↔ лумакафтор, ивакафтор

↓ эзомепразола, лансопразола, омепразола вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2С19 Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных ингибиторов протонного насоса

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC данных ингибиторов протонного насоса, что может снижать их эффективность

Растительные препараты:

зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) ↔ лумакафтор

↓ ивакафтора вследствие индукции изофермента CYP3A зверобоем продырявленным Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор со зверобоем продырявленным не рекомендуется

AUC ивакафтора может быть снижена, что может снижать эффективность комбинации

Клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антиаритмические лекарственные средства:

дигоксин ↔ лумакафтор, ивакафтор

↑ или ↓ дигоксина вследствие потенциальной индукции или ингибирования P-гликопротеина Необходимо мониторировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови с титрованием дозы для получения желаемого клинического эффекта

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять AUC дигоксина

Антикоагулянты:

дабигатран ↔ лумакафтор, ивакафтор

↑ или ↓ дабигатрана вследствие потенциальной индукции или ингибирования P-гликопротеина При совместном применении с комбинацией ивакафтор + лумакафтор следует проводить соответствующий клинический мониторинг

Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы дабигатрана

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять AUC дабигатрана

варфарин ↔ лумакафтор, ивакафтор

↑ или ↓ варфарина вследствие потенциальной индукции или ингибирования лумакафтором изофермента CYP2C9 Следует мониторировать МНО при одновременном применении варфарина и комбинации ивакафтор + лумакафтор

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять AUC варфарина

Лекарственные средства, взаимодействие с которыми имеет большое клиническое значение

Антидепрессанты:

циталопрам

эсциталопрам

сертралин ↔ лумакафтор, ивакафтор

↓ циталопрама, эсциталопрама, сертралина вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2С19 Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных антидепрессантов

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC данных антидепрессантов, что может снижать их эффективность

бупропион ↔ лумакафтор, ивакафтор

↓ бупропиона вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP2B6 Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза бупропиона

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снизить AUC бупропиона, что может снизить его эффективность

Системные ГКС:

метилпреднизолон

преднизон ↔ лумакафтор, ивакафтор

↓ метилпреднизолона, преднизона вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных ГКС

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC метилпреднизолона, преднизона, что может снижать их эффективность

Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов:

ранитидин ↔ лумакафтор, ивакафтор

↑ или ↓ ранитидина вследствие потенциальной индукции или ингибирования P-гликопротеина Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы ранитидина

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять AUC ранитидина

Пероральные гипогликемические средства:

репаглинид ↔ лумакафтор, ивакафтор

↓ репаглинида вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2С8 Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза репаглинида

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC репаглинида, что может снижать его эффективность

↑ - повышение; ↓ - снижение; ↔ - не изменяется

* - на основании клинических исследований взаимодействия. Все другие указанные взаимодействия не предполагаются.

Ложноположительные результаты определения тетрагидроканнабинола в моче

Были сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК) у пациентов, получавших Оркамби®. Для проверки результатов следует рассмотреть альтернативный подтверждающий метод.

Комбинация потенциатора и корректора белка CFTR. Препарат для лечения муковисцидоза

Механизм действия

Белок CFTR, продукт гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация f508del гена CFTR вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка f508del-CFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала по сравнению с белком CFTR дикого типа.

Лумакафтор, корректор белка CFTR, улучшает конформационную стабильность белка f508del-CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.

Ивакафтор представляет собой потенциатор белка CFTR, облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала белка CFTR на поверхности клетки.

Исследования in vitro продемонстрировали, что лумакафтор и ивакафтор действуют непосредственно на белок CFTR в первичных культурах бронхиального эпителия человека и других клеточных линиях, несущих мутацию f508del-CFTR, что повышает количество, стабильность и функцию белка f508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора. Ответ, возникший in vitro, не обязательно соответствует фармакодинамическому ответу in vivo или клиническому результату. Совместное воздействие лумакафтора и ивакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка f508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.

Прочие препараты для лечения заболеваний органов дыхания

Экспозиция (AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приеме 2 раза/сут плазменная Css лумакафтора и ивакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечение приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1.9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент CYP3A.

После перорального приема ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей, средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры лумакафтора и ивакафтора в равновесном состоянии у пациентов с муковисцидозом составили: AUC0-12 ч и Сmax - 198 (64.8) мкг×ч/мл и 25.0 (7.96) мкг/мл для лумакафтора соответственно, и 3.66 (2.25) мкг×ч/мл и 0.602 (0.304) мкг/мл для ивакафтора соответственно.

После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей, средние показатели AUC0-12 ч и Сmax в равновесном состоянии составили 9.08 (3.20) мкг×ч/мл и 1.12 (0.319) мкг/мл соответственно.

Всасывание

После многократного приема внутрь лумакафтора экспозиция повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приеме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак. Медиана Tmax лумакафтора составляет приблизительно 4 (2.0; 9.0) ч при приеме с пищей.

После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором экспозиция ивакафтора в целом повышалась при приеме в дозах от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана Тmax ивакафтора составляет приблизительно 4 ч (2.0; 6.0) при приеме с пищей.

Распределение

Лумакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. При приеме внутрь с пищей в дозе 400 мг каждые 12 ч у пациентов с муковисцидозом средний кажущийся Vd в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23.5 л (48.7%) и 33.3 л (30.5%) соответственно.

Ивакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α1-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приема ивакафтора внутрь в дозе 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором кажущийся Vd для центральной и периферической камеры составил 95.0 л (53.9%) и 201 л (26.6%) соответственно.

Метаболизм

Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма через кишечник в неизмененном виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования.

Ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данные in vitro и in vivo показали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A. Метаболиты M1 и М6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека. Активность метаболита M1 составляет приблизительно 1/6 от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита М6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.

Выведение

После перорального применения лумакафтора большая его часть (51%) выводится из организма в неизмененном виде через кишечник. Экскреция почками в неизмененном виде незначительная. Конечный Т1/2 составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2.38 л/ч (29.4%) у пациентов с муковисцидозом.

После перорального применения только ивакафтора большая его часть (87.8%) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизмененном виде незначительное. У здоровых добровольцев Т1/2 ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. Кажущийся клиренс ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25.1 л/ч (40.5%) у пациентов с муковисцидозом.

в особых группах пациентов

Печеночная недостаточность. После многократного применения комбинации ивакафтор + лумакафтор в течение 10 дней пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC0-12ч приблизительно на 50% и Cmax приблизительно на 30%) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор следует снизить до 2 таблеток утром и 1 таблетки вечером у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов). Влияние печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50%. Поэтому у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 таблетка утром и 1 таблетка вечером или менее после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор + лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек. В фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8.6% от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0.18% в неизмененном виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалось минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6.6% от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется. Однако при применении комбинации у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК≤30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.

Пол. Влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор в зависимости от пола.

Детский возраст. Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей.

Таблица 1. Среднее воздействие ивакафтора и лумакафтора по возрастным группам

Возрастная группа Доза Воздействие лумакафтора

AUCss

(мкг/мл×ч) Воздействие ивакафтора

AUCss

(мкг/мл×ч)

детский возраст 6-11 лет ивакафтор 250 мг + лумакафтор 200 мг каждые 12 часов 203 (57.4) 5.26 (3.08)

детский возраст с 12 лет и старше ивакафтор 250 мг + лумакафтор 400 мг каждые 12 часов 241 (61.4) 3.90 (1.56)

Владелец регистрационного удостоверения:

VERTEX PHARMACEUTICALS (IRELAND), Limited (Ирландия)

Произведено:

AESICA QUEENBOROUGH, Limited (Великобритания) или PHARMACEUTICAL MANUFACTURING RESEARCH SERVICES, Inc. (США)

Расфасовано:

ALMAC PHARMA SERVICES, Limited (Великобритания) или ANDERSONBRECON, Inc. (США)

Упаковано:

ALMAC PHARMA SERVICES (IRELAND), Limited (Ирландия) или ALMAC PHARMA SERVICES, Limited (Великобритания) или ANDERSONBRECON, Inc. (США)

Выпускающий контроль качества:

VERTEX PHARMACEUTICALS, Incorporated (США) или ALMAC PHARMA SERVICES, Limited (Великобритания)

Контакты для обращений:

САНОФИ РОССИЯ АО (1) (Россия)